前言：分子膠（MGs）是指一種能在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）界面上協(xié)同結(jié)合的一價(jià)小分子，能改寫“不可成藥”靶點(diǎn)，所以近兩年市場(chǎng)逐漸火熱，吸引多家藥企入局，MNC也爭(zhēng)相合作。而國(guó)產(chǎn)企業(yè)也不敢示弱，建立多個(gè)研發(fā)管線，并且進(jìn)展順利，緊跟國(guó)際步伐。
1、分子膠定義
根據(jù)觀研報(bào)告網(wǎng)發(fā)布的《中國(guó)分子膠行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)研究與未來前景分析報(bào)告（2024-2031年）》顯示，分子膠（MGs）是指一種能在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）界面上協(xié)同結(jié)合的一價(jià)小分子。通常情況下，MGs對(duì)蛋白質(zhì)配體的親和力較低，結(jié)合后能增強(qiáng)或加強(qiáng)界面上的相互作用。MGs既可以結(jié)合原生PPIs，也可以結(jié)合非原生或新型PPIs。分子膠降解劑（MGDs）是MGs的一種，結(jié)合E3泛素連接酶（E3連接酶）。E3連接酶將泛素轉(zhuǎn)移至底物蛋白質(zhì)上，通常將該蛋白質(zhì)標(biāo)記為通過蛋白酶體降解。MGDs導(dǎo)致所感興趣的原生或非原生蛋白質(zhì)被E3泛素化，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)通過蛋白酶體降解。
2、改寫“不可成藥”靶點(diǎn)，分子膠市場(chǎng)逐漸火熱
以前，開發(fā)小分子藥物的關(guān)鍵是找到蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，但人體內(nèi)約有1.9萬種蛋白質(zhì)，已知與疾病相關(guān)的蛋白有5068種，運(yùn)用在獲批小分子藥物的靶點(diǎn)約700種，潛在可成藥靶點(diǎn)約1200種，3000多種蛋白質(zhì)被稱為“不可成藥”靶點(diǎn)。而分子膠徹底改寫“不可成藥”靶點(diǎn)，那些不可成藥靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)在分子膠的支持下治療疾病。
在此背景下，2014年分子膠開始興起，吸引了諸多企業(yè)入局分子膠，賽道的交易逐漸火熱，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近兩年分子膠領(lǐng)域已產(chǎn)生13筆交易，總交易金額超過130億美元，其中2024年賽道更加火熱，當(dāng)前已經(jīng)誕生9筆交易。
2023年我國(guó)分子膠行業(yè)交易并購(gòu)概況
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序號(hào) |
時(shí)間 |
引進(jìn)方 |
轉(zhuǎn)讓方 |
交易總金額(億美元) |
項(xiàng)目 |
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1 |
2023.04 |
默沙東 |
Proxygen |
25.5 |
合作開發(fā)分子膠降解劑 |
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2 |
2023.09 |
羅氏 |
Orionis Biosciences |
20.47 |
借助Allo-Glue"?平臺(tái)，共同開發(fā)針對(duì)腫瘤和神經(jīng)退行性疾病等疾病挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)的分子膠藥物 |
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3 |
2023.10 |
羅氏 |
Monte Rosa Therapeutics |
超20 |
借助后者的QuEEN?平臺(tái)，共同開發(fā)針對(duì)癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病不可成藥靶點(diǎn)的分子膠降解劑 |
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4 |
2023.11 |
BMS |
Orum Therapeutics |
1.8 |
許可引進(jìn)CD33-GSPT1抗體偶聯(lián)分子膠降解類藥物ORM-6151 |
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5 |
2024.01 |
Blueprint Medicines |
VantAI |
12.5 |
合作開發(fā)分子膠降解劑 |
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6 |
2024.02 |
BMS |
VantAI |
6.74 |
利用VantAl的生成式人工智能平臺(tái)來設(shè)計(jì)分子膠作為小分子療法 |
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7 |
2024.02 |
諾和諾德 |
Neomorph |
14.6 |
共同發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化分子膠蛋白降解劑 |
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8 |
2024.05 |
武田 |
達(dá)歌生物 |
約12 |
開發(fā)分子膠藥物，針對(duì)腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和炎癥領(lǐng)域多個(gè)靶點(diǎn) |
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9 |
2024.08 |
衛(wèi)材 |
Seed Therapeutic |
15 |
發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化用于多種未公開的神經(jīng)退行性疾病和腫瘤學(xué)靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑 |
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10 |
2024.08 |
Erasca |
嘉越醫(yī)藥 |
3.45 |
ERASCA將獲得分子膠JYP0015中國(guó)內(nèi)地和中國(guó)港澳之外的全球獨(dú)家研究、開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)許可。 |
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11 |
2024.10 |
輝瑞 |
TRIANA Biomedicines |
超15 |
發(fā)現(xiàn)包括腫瘤學(xué)在內(nèi)的多個(gè)疾病領(lǐng)域的多個(gè)靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑 |
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12 |
2024.10 |
諾華 |
Monte Rosa Therapeutics |
22.5 |
推進(jìn)靶向VAV1的分子膠蛋白降解劑的開發(fā)，包括在研療法MRT-6160 |
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13 |
2024.10 |
渤健 |
Neomorph |
14.5 |
共同發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于治療阿爾茨海默病、罕見神經(jīng)疾病和免疫疾病的分子膠降解劑 |
資料來源：觀研天下整理
3、海內(nèi)外藥企業(yè)紛紛入局分子膠領(lǐng)域，MNC爭(zhēng)相合作
同時(shí)，眾多全球TOP100藥企也紛紛入局。例如，2023年4月，默沙東與Proxygen達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)針對(duì)多種治療靶點(diǎn)的分子膠降解劑；輝瑞于2024年10月與TRIANA Biomedicines達(dá)成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，為包括腫瘤學(xué)在內(nèi)的多種疾病領(lǐng)域的多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)新型分子膠降解劑……
而國(guó)內(nèi)企業(yè)也緊追步伐，嘉越醫(yī)藥、標(biāo)新生物、醫(yī)諾康、優(yōu)濟(jì)普世、萬春醫(yī)藥、諾誠(chéng)健華、正大天晴等企業(yè)布局分子膠藥物管線或搭建了分子膠藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。2024年5月，達(dá)歌生物牽手武田制藥，利用其GlueXplorer平臺(tái)，針對(duì)武田選定的特定疾病靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證和優(yōu)化分子膠降解劑，潛在交易總額最高可達(dá)12億美元；8月，嘉越醫(yī)藥以3.45億美元與美國(guó)Erasca就Pan-RAS(ON)抑制劑JYP0015達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。
我國(guó)部分分子膠企業(yè)及研發(fā)定位
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企業(yè) |
成立時(shí)間 |
定位 |
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康樸生物 |
2011年 |
以分子膠-蛋白質(zhì)泛素化降解技術(shù)和X-SYNERGY等技術(shù)為基礎(chǔ)，致力于開發(fā)面向全球的創(chuàng)新藥物 |
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星亢原生物 |
2018年 |
將人工智能與生物物理以及高通量實(shí)驗(yàn)結(jié)合，進(jìn)行生物大分子和多特異性分子創(chuàng)新藥研發(fā)的生物高科技公司 |
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分迪藥業(yè) |
2020年 |
致力于為癌癥和病毒性感染等難以治療的疾病開發(fā)免疫新療法藥物 |
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格博生物 |
2020年 |
專注于研發(fā)小分子創(chuàng)新蛋白降解藥 |
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標(biāo)新生物 |
2020年 |
專注于蛋白降解技術(shù)，開發(fā)創(chuàng)新型抗腫瘤和自身免疫等疾病的口服小分子蛋白降解藥物 |
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達(dá)歌生物 |
2021年 |
致力于探索和研發(fā)一類新型靶向蛋白降解藥物-分子膠降解劑(MGD)小分子藥物 |
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上海超陽(yáng) |
2021年 |
以國(guó)際化和差異化思路開發(fā)First-in-Class或Best-in-Class的具有全球市場(chǎng)價(jià)值的化學(xué)創(chuàng)新藥 |
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醫(yī)諾康 |
2021年 |
專注于開發(fā)具有“first-in-class”潛力的新一代靶向蛋白降解劑 |
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優(yōu)濟(jì)普世 |
2021年 |
致力于突破現(xiàn)有蛋白降解藥物開發(fā)的瓶頸和局限性，聚焦開發(fā)下一代蛋白降解藥物 |
資料來源：觀研天下整理
同時(shí)，各大藥企布局的分子膠進(jìn)展也各不相同，并且部分企業(yè)屢屢與MNC達(dá)成合作，共同開發(fā)分子膠藥物。例如，Proxygen已與勃林格殷格翰（BI）、默克、默沙東等大型MNC簽訂合作協(xié)議，共同開發(fā)分子膠藥物，潛在合作總金額超30億美元。
部分分子膠企業(yè)與MNC合作情況
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企業(yè)名稱 |
與MNC合作 |
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Proxygen |
2020年12月，Proxygen與BI達(dá)成合作和許可協(xié)議，以識(shí)別針對(duì)各種致癌靶標(biāo)的分子膠降解劑；2022年6月，Proxygen與默克達(dá)成合作，共同鑒定和開發(fā)分子膠降解劑，直至進(jìn)入臨床候選階段，合作總額為4.95億歐元（約5.54億美元）；2023年4月，Proxygen與默沙東達(dá)成合作協(xié)議，共同確定和開發(fā)針對(duì)多種治療靶點(diǎn)的分子膠降解劑，除預(yù)付款外，Proxygen還有機(jī)會(huì)獲得25.5億美元的里程碑付款及產(chǎn)品凈銷售的版稅。 |
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VantAI |
VantAI已與勃林格殷格翰（BI）、強(qiáng)生旗下的楊森制藥公司、BMS分別達(dá)成合作。以BMS為例，雙方的合作內(nèi)容是：利用VantAI的生成式人工智能平臺(tái)，設(shè)計(jì)分子膠藥物。為此，VantAI將有資格從BMS獲得6.74億美元的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、臨床、監(jiān)管和銷售里程碑等款項(xiàng)，并可以選擇進(jìn)一步擴(kuò)展到其他治療項(xiàng)目。 |
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嘉越醫(yī)藥 |
嘉越醫(yī)藥此前將Pan-RAS分子膠（用于治療RAS突變腫瘤等）授權(quán)給美國(guó)Erasca。Erasca獲得JYP0015在中國(guó)內(nèi)地和中國(guó)港澳之外的全球*研究、開發(fā)和商業(yè)化的許可；嘉越醫(yī)藥將有資格獲得首付及潛在近期付款2000萬美元，總計(jì)3.45億美元的里程碑付款及全球行使權(quán)付款等，以及凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。 |
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達(dá)歌生物 |
達(dá)歌生物也與武田制藥達(dá)成合作，利用其GlueXplorer平臺(tái)，針對(duì)武田選定的特定疾病靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證和優(yōu)化分子膠降解劑。該項(xiàng)合作重點(diǎn)關(guān)注腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和炎癥領(lǐng)域多個(gè)靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑。本次合作，達(dá)歌生物將獲得首付款和潛在里程碑共計(jì)最高12億美元，且武田將對(duì)達(dá)歌生物進(jìn)行股權(quán)投資。 |
資料來源：觀研天下整理
4、國(guó)產(chǎn)分子膠企業(yè)研發(fā)進(jìn)展順利，緊跟國(guó)際步伐
此外，我國(guó)國(guó)產(chǎn)分子膠企業(yè)研發(fā)進(jìn)展順利，并且已有多條分子膠藥物管線獲批進(jìn)入臨床研究階段。這也說明了，在跨國(guó)藥企爭(zhēng)相布局的分子膠賽道，國(guó)內(nèi)藥企業(yè)緊跟步伐，并站在全球前列。
國(guó)產(chǎn)分子膠企業(yè)研發(fā)進(jìn)展
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企業(yè)名稱 |
進(jìn)展概況 |
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康樸生物 |
2024年9月宣布其自主研發(fā)的分子膠1類新藥KPG-818膠囊中國(guó)橋接臨床試驗(yàn)已順利結(jié)束。結(jié)果顯示，受試者口服KPG-818膠囊耐受良好，不良反應(yīng)多為一級(jí)或二級(jí)的皮膚瘙癢或皮疹，未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，KPG-818暴露量呈現(xiàn)良好的劑量依賴關(guān)系，食物無明顯影響。 |
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標(biāo)新生物 |
標(biāo)新生物也在2024年3月宣布重磅進(jìn)展：其基于GlueTacs平臺(tái)開發(fā)的分子膠管線GT929在中國(guó)成功完成首例復(fù)發(fā)難治的非霍奇金淋巴瘤患者入組，開啟劑量爬坡階段的研究，該試驗(yàn)旨在評(píng)估GT929在患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步療效。同月，標(biāo)新生物還宣布：其分子膠管線GT919經(jīng)CDE默許，進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤系統(tǒng)性聯(lián)合治療階段，探究安全性以及有效性的初步評(píng)估。 |
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格博生物 |
2024年2月，格博生物宣布其自主研發(fā)的口服分子膠降解劑GLB-001收到NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)在髓系惡性腫瘤中開展臨床研究。同時(shí)，GLB-001也已在美國(guó)啟動(dòng)I期臨床受試者入組，用于治療血液腫瘤。 |
資料來源：觀研天下整理
未來，隨著研究人員不斷在科學(xué)研究上取得新的突破，越來越多分子膠降解劑進(jìn)入臨床，未來發(fā)展前景廣闊。（WYD）
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